1952年一個(gè)8歲的小孩體內反復被肺炎球菌感染，出現了嚴重的敗血癥。當時(shí)，負責診治的OgdenBruton醫生認為這個(gè)孩子的血清里先天缺乏一類(lèi)丙種免疫球蛋白，并對此病例進(jìn)行了記錄，即后來(lái)的X連鎖的血中丙球蛋白貧乏癥（X-linkedagammaglobulinemia, XLA）。隨著(zhù)分子生物學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家在1993年確定了XLA發(fā)病的原因是一種激酶基因有缺陷。為了紀念OgdenBruton醫生，人們將其命名為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase, BTK）。之后，科學(xué)家發(fā)現BTK在通過(guò)B細胞和髓系細胞中的B細胞受體(BCR)的信號傳導中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。因此，BTK被認為是治療涉及B細胞各種疾病的潛在靶點(diǎn)。

BTK蛋白結構

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是一種非受體激酶，對B細胞發(fā)育和成熟B細胞的功能都至關(guān)重要，BTK由659個(gè)氨基酸組成，是高度保守的TEC家族成員之一。圖1展示了BTK的5個(gè)蛋白質(zhì)結構域，包括N末端的PH域、TEC 同源（TH）域、SRC 同源（SH）域的 SH2 和SH3結構域，以及C末端具有酶活性的激酶域（圖1）[1,2]。

圖1：BTK蛋白結構域[1]

BTK平時(shí)位于細胞質(zhì)中，其N(xiāo)端的PH域可與磷脂二醇-3，4，5-三磷酸鹽（PIP3）互作從而實(shí)現BTK向細胞膜的移動(dòng)，故而PH域對BTK的功能至關(guān)重要。TH域中有一塊獨特的富含脯氨酸的區域，其中含有鋅指結構，對BTK的活性和穩定性也非常重要。BTK的大多數功能都需要其激酶活性，C端激酶域的重要性也不言而喻，激酶域的Y551位點(diǎn)和BTK激活有關(guān)[1,2]。

IgM-BCR通路中的BTK

IgM- BCR信號對于外周B細胞的生存至關(guān)重要，而B(niǎo)TK是其中關(guān)鍵的一環(huán)，在沒(méi)有BTK的情況下，B細胞凋亡率很高?；罨腂TK可以參與到MAPK、NF-кB等多條下游信號通路中。BTK的活化會(huì )激活下游底物PLCγ2，被激活的PLCγ2水解PIP2生成IP3和DAG兩個(gè)第二信使。生成的IP3可以調節細胞內鈣離子水平，從而通過(guò)Ca2+和CaM激活NFAT（T細胞活化核因子），以維持B細胞的免疫應答。而DAG可以激活PKCβ（蛋白激酶Cβ），從而誘導MAPK家族多個(gè)成員的激活，其中包括ERK1/ERK2、JNK、p38和NF-κB通路（圖2），維持細胞生存和調節細胞周期[1,2]。

圖2：BTK相關(guān)信號通路[2]

BTK是B細胞表面抗原（BCR）信號通路的關(guān)鍵激酶，對于B細胞的生長(cháng)、發(fā)育、分化等起到重要作用。BTK功能異?？赡軙?huì )使BCR信號通路過(guò)度活躍，使B細胞異常增殖，導致非霍奇金B細胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。

BTK小分子抑制劑

近年來(lái)，已經(jīng)針對BTK開(kāi)發(fā)了多種小分子抑制劑，伊布替尼（Ibrutinib）是全球首個(gè)BTK抑制劑，口服不可逆轉。Ibrutinib與BTK激酶域481位半胱氨酸殘基結合，抑制BTK的激酶活性。但是因為Ibrutinib需要長(cháng)時(shí)間甚至終身用藥，持續治療可能導致BTK的C481位點(diǎn)（Ibrutinib結合的活性部位）和T474突變，進(jìn)而出現耐藥的問(wèn)題。

圖3: Ibrutinib和Zanubrutinib結構[3]

Ibrutinib的成功點(diǎn)燃了大家對BTK靶點(diǎn)的研發(fā)熱情。其中，澤布替尼（Zanubrutinib），是我國第一款本土研發(fā)的BTK抗癌藥物。從結構上來(lái)看，Zanubrutinib保留了Ibrutinib的親電基團丙烯酰胺及二苯醚基團，但不含有嘧啶環(huán)，這一結構上的區別，使得Zanubrutinib比伊布替尼有更好的治療效果。除此之外，還有多款在研BTK抑制劑，如下表所示：

表1: BTK部分抑制劑(數據來(lái)源：藥渡)

BTK在B細胞的正常生長(cháng)與功能維護中占據著(zhù)舉足輕重的地位。在臨床實(shí)踐中，作為治療各種B細胞惡性腫瘤的靶點(diǎn)，BTK的治療效果更是令人矚目。特別地，BTK小分子抑制劑作為一種創(chuàng )新的療法，能夠影響腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫細胞，展現出極為廣闊的應用前景。我們熱切期待科研人員在這一領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究，為患者帶來(lái)更多的希望與福音！

參考文獻:

1.Pal Singh, S., F. Dammeijer, and R.W.Hendriks, Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies.Molecular cancer, 2018. 17(1): p. 57-57.

2.Corneth, O.B.J.,R.G.J. Klein Wolterink, and R.W. Hendriks, BTK Signaling in B CellDifferentiation and Autoimmunity, in B Cell Receptor Signaling, T. Kurosaki andJ. Wienands, Editors. 2016, Springer International Publishing: Cham. p. 67-105.

3.王姝,黃文海,沈正榮.布魯頓酪氨酸激酶靶向藥物的研究進(jìn)展[J].中國現代應用藥學(xué),2020,37(24):3063-3072.